《异柠檬酸脱氢酶1突变体抑制剂的设计、合成与生物活性研究》作者：李聪，贺耘，张少林【PDF】

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异柠檬酸脱氢酶1突变体抑制剂的设计、合成与生物活性研究
李聪，贺耘，张少林
（重庆大学药学院，重庆401331）
摘要：异柠檬酸脱氢酶1（IDHI）是细胞能量代谢途径三羧酸循环中的关键限速酶，负责将异柠檬酸（ICT）氧化脱羧为o-酮戊二酸（a-KG），当其发生突变后，IDHI突变体（mIDH1）的生理功能发生改变，将o-KG还原为致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG），2-HG能够抑制正常细胞分化和增殖，促进肿瘤细胞的生长和转移，从而导致肿瘤的发生与发展。因此，靶向mIDH1开发抑制剂能够降低肿瘤细胞内2-HG的浓度，从而杀死肿瘤细胞。本论文通过高通量筛选得到先导化合物8a，然后对先导化合物进行结构优化，最终得到4个全新结构的氨基嘧啶衍生物（8b-8e），对其进行生物测试，结果显示目标化合物8e对IDHIR132H展现出优秀的抑制活性。
关键词：药物化学；mIDHI1抑制剂；高通量筛选；构效关系
中图分类号：R请查阅《中国图书馆分类法》