《新型SHP2抑制剂BGC1201抗非小细胞肺癌、胰腺肿瘤和食道肿瘤药效学研究》作者：王玉怀 等【PDF】

书呆熊

新型SHP2抑制剂BGC1201抗非小细胞肺癌、胰腺肿瘤和食道肿瘤药效学研究
王玉怀，夏家辉，丁海峰，李笃信
（1.苏州大学药学院，江苏苏州，215000；
2.博瑞生物医药（苏州）股份有限公司，江苏苏州，215000）
摘要：目的化合物BGCI201通过基于片段药物设计策略，并优化SHP2变构抑制剂中导致hERG抑制的基团筛选得到的新型SHP2抑制剂。方法探究BGC1201对SHP2-WT磷酸酶的抑制活性和p-ERK抑制作用，对MIAPaCa-2等14株肿瘤细胞增殖的抑制作用，以及人肺癌NCI-H358、人胰腺癌MIAPaCa-2及人食管癌KYSE-520裸鼠移植瘤的抗肿瘤效果。结果化合物BGC1201对SHP2-WT磷酸酶表现出显著的抑制活性（IC50=2.47nM）；在细胞水平上，化合物BGC1201对NCI-H358细胞系中p-ERK表达抑制作用的IC50为17.3nM；对14株细胞中的12株细胞具有增殖抑制作用，其中对MIAPaCa-2、HCT-116和NCI-H358肿瘤细胞具有显著的增殖抑制效果。在3种標鼠移植瘤模型中，BGC1201也显示出显著的抗肿瘤活性，给药BGC12013mgkg-1对肿瘤生长抑制率分别为62%、54%、92%，与阳性对照药TNO15530mg'kg-1剂量下抑制效果相当，同等剂量下肿瘤抑制率显著高于TNO155。蛋白免疫印迹实验发现，BGC1201可通过降低裸鼠肿瘤组织中p-ERK的表达来发挥抗肿瘤活性。结论化合物BGC1201在体内外均展现出了优异的抗肿瘤活性，为进一步开发和进入临床研究奠定了基础。
关键词：SHP2；变构抑制剂；SHP2-WT磷酸酶；抗肿瘤活性：P-ERK
中图分类号：R96

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